Verhoogd vrij-koper in het bloed bij de ziekte van Alzheimer en de consequenties voor de patient

Dr.T.U.Hoogenraad, neuroloog n.p,  tot 2000 UHD afdeling neurologie UMC-Utrecht; in samenwerking met C.van Gorp verpleeghuisarts, stichting de Wever Tilburg en
H.Maas geriater, Twee-stedenziekenhuis Tilburg

Inleiding:

Een reguliere medicus dient zich aan de richtlijnen van evidence based medicine te houden (1). Een van die richtlijnen is dat een diagnostische test alleen dan moet worden gedaan als de test van nut is voor de patient (2). Volgens Sackett, de grondlegger van de evidence based medicine moet een test die van nut is aan drie eisen voldoen: 1.bijdrage verlenen aan accurate diagnostiek, 2. steun verlenen aan de toepassing van een specifieke behandeling, 3. de patient moet met test beter uit zijn dan zonder.

   Vrij-koper is de fractie van koper in bloed die niet gebonden is aan het kopertransporterende en ontgiftende eiwit ceruloplasmine. Deze ongebonden vorm van koper komt bij controlepersonen slechts in zeer lage concentratie voor in het bloed (0.00 -0.10 mgCu/l). Bij patienten met dementie van het type Alzheimer werd de vrij-koper concentratie in het bloed onderzocht en verhoogd gevonden (3,4). Vrij-koper kan de bloedhersenbarriere passeren en kan daarbij oxidatieve schade van hersenweefsel veroorzaken. In de darm, de lever en in de hersenen komt een groot eiwit voor, metallothioneine, dat vrij-koper onschadelijk maakt door het kleine, agressieve, venijnige, koper-ion in zich op te nemen en daarbij te ontgiften. Vrij-koper bepaling is van essentieel belang bij de diagnostiek en ook bij de specifieke behandeling van vrij-kopervergiftiging die gezien wordt bij de hepatolenticulaire degeneratie (ziekte van Wilson) (5,6).

    Het herkennen van vrij-kopervergiftiging als ziekmakende factor bij symptomatische vormen van de ziekte van Wilson heeft ten grondslag gelegen aan de paradigmaverschuiving die heeft plaatsgevonden: van koperstapelingsziekte naar vrij-kopervergiftigingsziekte (6).

    Vraagstelling: Is het bepalen de vrij-koper concentratie in het bloed van patiënten met dementie nuttig?

Patienten en methoden

- Patienten: In het klinisch-chemisch laboratorium van het Twee-steden ziekenhuis in Tilburg werd hij 12 personen totaal-koper en ceruloplasmine in het bloed bepaald en vrij-koper in het bloed berekend. Bij 11 patienten was in de afdeling geriatrie van het Tweestreden ziekenhuis de diagnose dementie gesteld op grond van anamnese, psychologisch onderzoek en aanvullend onderzoek. 10 patienten voldeden aan de criteria die worden gesteld worden voor dementie type Alzheimer, 1 patient voldeed aan de criteria die gesteld worden aan vasculaire dementie. Bij de controle persoon waren bij onderzoek geen aanwijzingen voor dementie gevonden.

- Methode van vrij-koperbepalingen: 3-stappen plan; (met als voorbeeld een normale waarde: b.v.:)

  - 1. Koper in bloed , (zogenaamd "totaal-koper" = gebonden- + vrij-koper); b.v.: 1.00 mgCu/l

  - 2. Ceruloplasmine: b.v.: 300 mg/l waaraan gebopnden 0.90 mgCu/l (300 x 0.3% = 0.90)).

  - 3. Vrij-koper berekening: "totaal"-Cu minus cpl-Cu. b.v.:1.00 mgCu/l - 0.90 mgCu/l = 0.10mgCu/l

Resultaten

Bloedonderzoek.	patient	vrij-koper in mgCu/l.
Alzheimer  dementie:	pat. 1: (man, 60 jaar )	0.11
	pat. 2: (vrouw 67 jaar)	0.19
	pat .3: (man, 61 jaar)	0.14
	pat. 4: (vrouw , 56 jaar)	0.16
	pat .6: (man, 63 jaar)	0.04
	pat  8: (vrouw, 64 jaar)	0.14
	pat. 9: (man, 70 jaar)	0.26
	pat. 10 (vrouw 95 jaar)	0.31
	pat. 11 (vrouw 51 jaar)	0.23
	pat. 12 (man, 56 jaar)	0.29
Vasculaire dementie	pat. 7; (vrouw 85 jaar)	0.01
Geen dementie:	pat. 5: (man, 65 jaar)	0.01
normaalwaarde	(zie ref. 5 en 6: <  0.10 )	0.00 – 0.10

Samenvattend: bij  9 van de 10 patienten met Alzheimer dementie werd een verhoogde concentratie van vrij-koper in het bloed gevonden.

Beschouwing en in antwoord op de vraagstelling over het nut van vrij-koperbepaling bij dementie :

Ad 1. Het bepalen van vrij-koper in het bloed lijkt een logische en accurate methode om vrij-kopervergiftiging bij patienten met de ziekte van Alzheimer vast te stellen.

Ad 2: De hier gepresenteerde bevindingen geven bovendien steun aan de onbewezen logische hypothese dat patienten met verhoogd  vrij-koper in het bloed in aanmerking komen voor een behandeling die gericht is op het normaliseren van de vrij-koperconcentratie in het bloed (3,4).

Ad 3: Onderzoek naar het bestaan van vrij-kopervergiftiging bij dementie van het type Alzheimer moge logisch en plausibel zijn (5,6), maar dat een patient beter af is met vrij-koper test dan zonder is niet bewezen zolang de hypothese niet via een klinische trial is getoetst.

Overigens is het goed eraan te herinneren dat in de geneeskunde veel klinische beslissingen genomen moeten worden zonder dat er experimenteel bewijs voor de juistheid van de beslissing is verkregen. Dergelijke op logica gebaseerde geneeskundige beslissingen zijn noodzakelijk en onvermijdelijk zolang er geen toestsing van de hypothese heeft plaats gevonden (1).

Conclusie

Logica in het kader van evidence based medicine gebiedt te stellen dat het nut van onderzoek naar het optreden van vrij-kopervergiftiging bij dementie nader dient te worden onderzocht. Het is noodzakelijk en onvermijdelijk om de bepaling van vrij-koper in het protocol voor het dementieonderzoek op te nemen.

Referenties

1. van Gijn J "Diegenen die zich het verleden niet kunnen herinneren zijn gedoemd het te herhalen". Ned Tijdschr Geneeskd, 2006; 150: 1-3

2. Sackett D. Evidence-based medicine. New York: Churchill Livingstone; 1997.

3. Squitti R, Rossini PM, Casetta E, Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M, Colloca A, Rossi L.  Penicillamine reduces serum oxidative stress in Alzheimer's disease patients. Eur J Clin Invest 2002 : 28; 141-46

4. Squitti R, Pasqualetti P, Dal Forno G, Moffa F, Cassetta E, Lupoi D, Vernieri F, Rossi L, Baldassini M. Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in Alzheimer disease. Neurology ; 2005; 64; 1040-46

5. Hoogenraad TU. Monography: Wilson's disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30, London: W.B.Saunders; (1996)

6. Hoogenraad TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: zinc therapy now treatment of choice. Brain and development; 2006: 28; 141-146.

D r. TU Hoogenraad, neuroloog n.p., tot 2000 UHD, afdeling neurologie UMC-Utrecht; e-mail: tu.hoogenraad@planet.nl;

adres: van Galenlaan 20, 3941 VD, Doorn; tel. 0343 413519

 

Symboliek van het uitvissen: met behulp van een loodsvisje (z.v W) vist de visrijdende mosselman (TUH) uit hoe hij de grote vis (z.v.A) in de goede richting ( E.B.M.) kan loodsen. Brons gepatineerd met o.a. zinkoxide; gesigneerd TUH, 2006. (foto EDEH)