Nieuws
- Expositie : Met Pincet en penseel
"Ohne Kupfer keine Hirngespinsten", zie
tentoonstelling in AMC van P&P van de KNMG.
meer info onderaan deze pagina....
Nieuwe artikelen
Interview in Mednet met Tjaard
Hoogenraad
Nederlands
1. Introductie: wie, waarom en wanneer
2. Vrij-koperziekten, type1 en type 2
3. Behandeling vrij-koperziekte type 1 bij de ziekte van Wilson
4. Behandeling vrij-koperziekte type 2 bij de ziekte van Alzheimer
5. Sponsoring onderzoek naar zinktherapie bij vrij-koperziekte type 2 bij de
ziekte van Alzheimer
6. Publikaties
English
1. Introduction: who,why and when
2. Free-copper diseases,type 1 and type 2
3. Treatment of free-copper disease type 1 in Wilson's disease
4. Treatment of free-copper disease type 2 in Alzheimer's disease
5. Sponsoring onderzoek naar zink tegen vrij-koperziekte type 2 bij de
ziekte van Alzheimer
6. Publikaties
Italiano
1. Introduzione: chi, perche, quando
2. La mallatia da rame libero, typo 1 e tipo 2
3. Il trattamento della mallatia da rame libero tipo 1 di mallatia di Wilson
4. Il trattamento della mallatia da rame libero tipo 2 di Alzh.Disease 5. Sponsor che
finanzi tali studi della trattamento di mallatia di rame libero
6. Pubblicaziones
1. Introduction: who,why and when
1a Who:
This weblog: "Alzheimer-copper.com" was opened in May 2006 by me:
Dr.Tjaard U.Hoogenraad, M.D., specialised in neurology; retired
senior neurologist UHD-UMC-Utrecht, The Netherlands. I have special
expertise in zinc treatment of hereditary copper toxicosis (Wilson's
disease). I regard clinical medicine as an art that should be "lege artis"
practiced. I adhere the laws of evidence based medicine as described
in Sackett e.a. in their classic book: Clinical Epidemiology: A basic
science for clinial medicine. I dedicate my work, like Sackett e.a. did,
to the Emperor's new clothes. I warn for the hassards of conflicts of
interest especially when clinical studies are sponsored by
pharmaceutical firms. I am not only active in the art of clinical medicine
but also as an sculptor of bronzes. My sculptures often illustrate my
medical activities.
1b. Why:
I opened the weblog because I am convinced that my expertise in the
treatment of free-copper toxicosis in Wilson's disease my be of help
in the manegement of patients with copper toxicosis in Alzheime's disease.
Because recent advances in the search for cause of the neurodegeneration
in Alzheimer's disease led to the hypothesis that slight copper toxicosis
might play a role as causal factor of the disease. I was asked to comment
on the findings of the investigators Squitti e.a. in Rome who had published
the results of an extremely well designed clinical study. It was my conviction
that the studies of Squitti et al. might be of great importance for the understanding of
the pathogenese of Alzheimer disease. I was asthonished
to find that the results of these studies by Squitti e.a. were not widely
known among scientist working on Alzheimer's disease. When I tried to
publish a review on the subject I found that the publications were not
welcome and not accepted for publication. Therefore, I opened this
weblog in order to make public my ideas on the importance of the
findings described by Squitti et al. without the hinder of not-well informed
peer review.
1c. When:
2. Vrij-koperziekten
3. Behandeling vrij-koperziekte bij de ziekte van Wilson
4. Behandeling vrij-koperziekte bij de ziekte van Alzheimer
Bloedkoperziekte bij de ziekte
van Wilson en de ziekte van Alzheimer
Bloedkoperziekten
Bloedkoperziekte (hypercupremie) is een
nieuwe naam voor kopervergiftiging die veroorzaakt wordt door een verhoogde concentratie
van vrij koper in het bloed. Onder vrij koper verstaat men de fractie koper in het bloed
die niet gebonden is aan het koperbindende eiwit ceruloplasmine. Vrij bloedkoper is
schadelijk, terwijl het aan ceruloplasmine gebonden bloedkoper niet schadelijk is. Vrij
koper in bloed kan de bloed-hersen-barriere passeren en is daardoor potentieel schadelijk
voor hersencellen.
In de hersenen komen eiwitten voor, zoals
metallothioneine en ceruloplasmine die vrij koper onschadelijk maken waarbij het metaalion
aan het eiwit te binden. Er zijn tot op heden twee neurodegeneratieve ziekten bekend
waarbij verhoogde waarden van vrij koper in het bloed zijn beschreven: de ziekte van
Wilson en de ziekte van Alzheimer. Bij beide aandoeningen wordt verondersteld dat het
verhoogde gehalte van vrij koper in het bloed van oorzakelijke betekenis is voor de
neurodegeneratieve afwijkingen.
Bloedkoperziekte type 1: de juveniele
vorm met ernstige kopervergiftiging die bij de zeer zeldzame, erfelijke ziekte van Wilson
optreedt (Hoogenraad, 2001, 2006).
Bloedkoperziekte type 2: de seniele vorm
met slechts lichte kopervergiftiging. Deze vorm werd in 2002 voor het eerst beschreven bij
patienten met de ziekte van Alzheimer en is mogelijk min of meer
kenmerkend voor deze aandoening: bij patienten met vasculaire dementie werd geen verhoging
van het vrij koper gevonden (Squitti et al. 2002, 2005).
Normale vrij-koperwaarden:
Bij gezonde controles is de
totaal-koperwaarde in het bloed tussen 0.80 mg/l (12.5 umol/l en 1.20 mg/l (18.7 umol/l);
de concentratie ceruloplasmine is bij gezonden tussen 200 mg/l en 600 mg/l. Aan
ceruloplasmine is 0.3% koper gebonden.
Voorbeeld: bij een controle persoon
werden de volgende waarden gevonden: 1. totaal koper: 1.00 mg/l (16 umol/l); 2.
ceruloplasmine: 300 mg/l , het aan ceruloplasmine gebonden koper bedraagt dan 0.3 x3.0
mg/l= 0.90 mg/l. 3. De berekende vrij koper concentratie bedraagt dan 1.00 minus 0.90 =
0.10 mg/l (1.6 umol/l).
Vrij-koperwaarden bij
vrij-koperziekte type 1:
De vrij-koperwaarden bij vrij-koperziekte
zoals die in het kader van de ziekte van Wilson worden gezien, zijn verhoogd tot boven
0.10 mg/l en bedragen soms wel 0.30 of zelfs 0.60 of 0.90 mg/l. De ceruloplasmine waarde
in het bloed is bij de ziekte van Wilson doorgaans sterk verlaagd en daardoor is de totaal
koper waarde in het bloed vaak verlaagd.
Voorbeeld: bij een onbehandelde patient
met de ziekte van Wilson en ernstige verschijnselen passende bij vrij-koperziekte type 1
werden de volgende waarden gevonden (Hoogenraad, 2001): 1. totaal
koper: verlaagd tot 0.61mg/l (normaal 0.80-1.20 mg/l); 2. ceruloplasmine: sterk verlaagd
tot 30 mg/l (normaal 200 mg/l tot 600 mg/l). Aan dit ceruloplasmine is 0.3 % koper
gebonden, dat is slechts 0.3 x
0.3 = 0.09 mg/l. 3. Bij deze patient kon het vrij koper eenvoudig berekend worden : 0.61
minus 0.09 = 0.52 mg/l. Het vrij koper was dus zeer sterk verhoogd terwijl het totaal
koper bij deze patient met
kopervergiftiging verlaagd was!
Vrij-koperwaarden
vrij-koperziekte type 2:
Verhoogde vrij-koperwaarden in het kader
van de ziekte van Alzheimer zijn recentelijk beschreven (Squitti et al. 2002, 2005). Bij
patienten met deze ziekte bleek sprake van matige verhoging van de vrij koper waarde in
het bloed. De gemiddelde waarden bij een groep van 47 patienten met de ziekte van
Alzheimer waren de volgende: 1. het gemiddelde totaal koper was binnen normale grenzen:
1.03 mg/l (17.2 umol/l); 2. ook de gemiddelde ceruloplasmine concentratie was normaal: 300
mg/l (waaraan gebonden 0.3% = 0.90 mg/l koper); 3. het berekende gemiddelde vrij koper in
deze groep patienten was verhoogd: 1.03 minus 0.90 = 0.23 mg/l. Bij de individuele patient
met de ziekte van Alzheimer was de vrij-koper waarde niet altijd verhoogd. Onderzoek naar
de vrij-koperziekte type 2 is nog in een begin stadium en veel onderzoek is nog nodig om
een goed inzicht te krijgen in de vele aspecten met betrekking tot de afwijkingen in de
koperhuishouding bij deze ziekte.
Abstract 19 juni 2006 voordracht Afdeling
Neurologie van het Fatebenefratelli Hospital (Head of Department Prof. P. Rossini) op
Isola Tiberina, Rome op
verzoek van Dr.Rosanna Squitti.
Abstract:
Free-copper disease: a new way of looking at Alzheimer's disease
In this paper we introduce the term
free-copper disease and propose to distinguish type 1 and type 2 forms of the disorder. We
define free-copper disease as a disorder of metal metabolism characterised by an increase
of non-ceruloplasmin-bound copper in the blood (free copper) and an increased excretion of
copper via the urine (diabetes cupricus). Two different forms of disease that conform to
such a definition have been described in two different neurologic disorders:
1. Type 1 free-copper disease: the
juvenile form. In the Monography on Wilson's disease we used the term copper toxicosis in
stead of free-copper disease. In the presymptomatic stage of Wilson's disease patients
accumulate copper in the liver. Patients become symptomatic when the liver can no longer
accumulate copper and when free copper enters the blood (Hoogenraad, 1996). The free
copper toxicosis is caused by three factors:
a) decreased excretion of copper into the
bile and copper overload in the liver
b) insufficient synthesis in the liver of
ceruloplasmin and insufficient incorporation of copper into the apo-ceruloplasmin-molecule
c) impairment of detoxification of copper
by the astrocytes of the brain; these glia cells start by sampling free copper but end by
becoming overloaded by copper incorporated into metallothionein. The increased levels of
free-copper in the blood can easily pass the blood brain barrier and cause
neurodegeneration in the basal ganglia of the brain. The symptomatology of cerebral free
copper toxicosis is mainly that of a severe movement disorder like progressive dystonia
and dysarthria. Without detoxifying treatment the prognosis is infaust. The
neuropathological abnormalities of Wilson's disease, i.e. abnormal swollen astrocytes, the
so-called Alzheimer type 1 and Alzheimer type 2 cells were described by Alzheimer in 1911.
Treatment aims at normalizing the free-copper level. Induction of metallothionein
production by zinc supplemention is the treatment strategy of choice. Zinc therapy aims at
lowering the free copper level and is very effective and very safe and has replaced the
use of potential toxic chelating agents like penicillamine that aim at the induction of
excretion of copper via the urine.
2. Type 2 free-copper disease: the senile
form. The biochemical aspects of this type of hypercupremia were first described by
Squitti et al. (2002, 2005). Increased mean levels of non-ceruloplasmin bound free copper
were found in a group of patients with Alzheimer's disease, while they were not found to
be increased in patients with vascular dementia. In contrast to patients with type 1
free-copper disease the ceruloplasmin levels in type 2 free-copper disease of Alzheimer's
disease patients are not decreased. The hypothesis can be made that deficiency in
metallothionein in the brain leads to insufficient detoxification of free copper in the
brain.
Squitti et al.(2002) described a pilot
study in which the effect of penicillamine treatment (600 mg/day) was studied by means of
a double blinded prospective randomized placebo controled clinical trial in 34 patients
with Alzheimer's disease. Treatment aimed at the promotion of copper excretion via the
urine. The blinded trial was stopped on advise of the ethical committee when the
blindation was opened and when it was found that severe adverse effects had occurred maily
in the patients who had recieved penicillamine. This dangerous effect of penicillamine in
the type 2 free copper disease group seems very comparable to the dangerous effects of
penicillamine in Wilson's disease patients with type 1 free copper disease. A very
important result of the Squitti et al. (2002) study is that for the first time it
describes a deductive study on the worth or worthlessness of a chelating agent!
We propose to extend the studiies into
the effect of therapy aiming at decreasing the free copper level by safe medication:
"primum non nocere". We try to find a sponsor for such studies and aim at
finding a sponsor outside the pharmaceutical industry in order to prevent conflict of
interest.
Hoogenraad TU. Monography: Wilson's
disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30. London: W.B.Saunders; (1996)
Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, Moffa
F, Pasqualetti P, Cortesi M, Colloca A, ossi L, Finazzi-Agro A. d-Penicillamine reduces
serum oxidative stress in Alzheimer's disease patients. Eur J Clin Invest.
2002;32(1):51-9.
Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal
Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, Rossi L, Cortesi M, Cassetta E, Rossini PM. Elevation of
serum copper levels in Alzheimer's disease. Neurology. 2002;59:1153-61.
Hoogenraad TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: zinc therapy now treatment
of choice. Brain and development; 2006 (in press)
Cerpa W, Varela-Nallar L, Reyes AE,
Minniti AN, Inestrosa NC. Is there a role for copper in neurodegenerative diseases? : Mol
Aspects Med. 2005; 26(4-5):405-20.
Chong MS, Sahadevan S. Preclinical
Alzheimer's disease: diagnosis and prediction of progression. Lancet Neurol. 2005
Sep;4(9):576-9.
==============================================================
Estratto presentatione, 19 giugno 2006
Titolo: La malattia da rame libero: un
nuovo modo di confrontarsi con la malattia di Alzheimer
Estratto del documento: malattia da rame
libero: un nuovo modo di confrontarsi con la malattia di Alzheimer, per la presentazione a
Roma, all’Ospedale Fatebenefratelli, Isola Tiberina, il 19 giugno 2006, in risposta
all’invito inviatomi dal Prof. Paolo Rossini e dalla Dott.ssa Rosanna Squitti.
In questo documento introduciamo il
termine ‘malattia da rame libero’ e presentiamo la distinzione tra le due forme
di malattia (tipo 1 e tipo 2). Noi definiamo la malattia da rame libero come una malattia
legata al metabolismo metallico, essa è caratterizzata da un aumento del rame non legato
alla ceruloplasmina (rame libero) nel sangue e da un aumento del livello del rame nelle
urine (cupriuria). Proponiamo di seguire il trattamento che miri a ridurre il livello di
rame libero nel sangue e che porti contemporaneamente ad una diminuzione
dell’escrezione urinaria del rame. Siamo invece molto prudenti sulle strategie di
trattamento mirate ad aumentare l’eliminazione del rame tramite le urine.
Le due differenti forme della malattia
che corrispondono a questa definizione si possono descrivere come due diverse affezioni
neurologiche:
1. Tipo 1 della malattia da rame libero:
la forma giovanile. Nella Monografia sulla malattia di Wilson abbiamo usato il termine
‘ tossicosi da rame’ invece del più appropriato ‘malattia da rame
libero’ per indicare la ipercupremia e la ipercupruria che sono tipiche della
malattia di Wilson. Nello stadio presintomatico della malattia di Wilson si verifica un
accumulo di rame nel fegato. Il paziente diventa sintomatico nel momento in cui il fegato
non riesce più a trattenere il rame e conseguentemente il rame libero entra nel sangue
(Hoogenraad, 1996). La tossicosi da rame libero viene causata da tre fattori: a) una
ridotta escrezione del rame nella bile ed un eccesso di rame nel fegato b) una
insufficiente
sintesi di ceruloplasmina nel fegato e una insufficiente incorporazione del rame nella
molecola apo-ceruloplasmina c) un deterioramento della detossificazione del rame da parte
degli astrociti presenti nel cervello; queste cellule glia iniziano a produrre rame libero
ma finiscono per diventare sovraccaricate di rame incorporato alla metallotioneina.
L’alto livello di rame libero nel sangue può passare facilmente la barriera
ematoencefalica e causare quindi la neurodegenerazione dei gangli basali del cervello. La
sintomatologia di una
tossicosi cerebrale da rame libero per lo più è quella di gravi malattie motorie come la
distonia e la disartria progressiva. Senza un trattamento mirato alla detossificazione, la
prognosi non sarà delle migliori. Le anormalità neuropatologiche della malattia di
Wilson, ad es. gli astrociti ingrossati a dismisura, le cosiddette cellule Alzheimer tipo
1 e Alzheimer tipo 2, sono state descritte da Alzheimer nel 1911. Il trattamento mira a
normalizzare il livello di rame libero. L’induzione della produzione di
metallotioneina tramite la
somministrazione di zinco è la strategia da seguire. La terapia allo zinco è mirata alla
riduzione del livello di rame libero, è molto efficace e sicura ed ha sostituito
l’uso di agenti chelanti potenzialmente tossici come la penicillamina con cui viene
invece stimolata l’escrezione del rame per via urinaria.
2. Tipo 2 della malattia da rame libero:
la forma senile. Gli aspetti biochimici di questa forma di ipercupremia sono stati
descritti per la prima volta da Squitti et al. (2002, 2005). Era stato evidenziato un
notevole aumento del livello del rame non legato alla ceruloplasmina in un gruppo di
pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, mentre non era stato notato alcun aumento in
pazienti con demenza vascolare. Contrariamente a quanto era successo ai pazienti affetti
dal tipo 1 della malattia da rame libero, il livello di ceruloplasmina non era diminuito
nei pazienti affetti dalla malattia da rame libero di Alzheimer di tipo 2. A questo
proposito si può ipotizzare che una mancanza di metallotionina nel cervello possa portare
ad una insufficiente detossificazione del rame libero nel cervello.
Squitti et al.(2002) ha realizzato uno
studio pilota nel quale sono stati analizzati gli effetti di un trattamento a base di
penicillamina (600 mg/giorno) per mezzo di uno studio clinico controllato e randomizzato
eseguito in doppio cieco in prospettiva contro placebo effettuato su 34 pazienti affetti
dalla malattia di Alzheimer. La cura mirava alla stimolazione di escrezione del rame per
via urinaria. Lo studio in cieco è stato interrotto su consiglio della commissione etica
quando, confrontando i risultati, si era scoperto che gravi effetti indesiderati si erano
manifestati soprattutto nei pazienti ai quali era stata somministrata la
penicillamina. Questo effetto pericoloso della penicillamina verificatosi nel gruppo della
malattia da rame libero di tipo 2, sembra molto simile a quello provocato dalla
penicillamina nei pazienti affetti dalla malattia di Wilson da rame libero di tipo 1. Un
elemento molto importante dello studio realizzato da Squitti et al. (2002) è il fatto che
in esso sia stata effettuata per la prima volta un’analisi deduttiva
sull’utilità o inutilità degli agenti chelanti!
Proponiamo ora di estendere quindi la
ricerca anche agli effetti della terapia mirata a ridurre il livello di rame libero
tenendo a mente il concetto di medicine sicure: "primum non nocere". Proponiamo
di
trovare uno sponsor che finanzi tali studi, tale sponsor è da cercarsi al di fuori
dell’industria farmaceutica al fine di prevenire ogni conflitto di interesse.
Hoogenraad TU. Monography: Wilson's
disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30. London: W.B.Saunders; (1996)
Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, Moffa
F, Pasqualetti P, Cortesi M, Colloca A, ossi L, Finazzi-Agro A. d-Penicillamine reduces
serum oxidative stress in Alzheimer's disease patients. Eur J Clin Invest.
2002;32(1):51-9.
Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal
Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, Rossi L, Cortesi M, Cassetta E, Rossini PM. Elevation of
serum copper levels in Alzheimer's disease. Neurology.
2002;59:1153-61.
Hoogenraad TU. Paradigm shift in
treatment of Wilson’s disease: zinc therapy now treatment of choice. Brain and
development; 2006 (in press)
Cerpa W, Varela-Nallar L, Reyes AE,
Minniti AN, Inestrosa NC. Is there a role for copper in neurodegenerative diseases? : Mol
Aspects Med. 2005; 26(4-5):405-20.
Chong MS, Sahadevan S. Preclinical
Alzheimer's disease: diagnosis and prediction of progression. Lancet Neurol. 2005
Sep;4(9):576-9.
La malattia da rame libero: uno
nuovo modo di confrontarsi con la malattia di Alzheimer
(first draft of the Italian version of the abstract of the paper presented at the
conference at Fatebenefratelli Hospital in Rome on 19 june 2006)
Uno aumento scarso di rame libero di sangue di pazienti dalla malattia di Alzheimer sono
descritto per lo groupo scientifico di Prof. Paolo Rossini di Clinico Neurologico di
Ospedale Fatebenefratelli di Roma (Dott.ssa Rosanna Squitti e.a. d.d. 2002, 2003, 2005).
La malattia di rame sonno sospetta della causa di processi neurodegenerativi dalla
malattia di Alzheimer! Cosi la scoperta di tossicose di rame aprire uno nuovo modo di
confrontarsi con la malattia di Alzheimer: La potenza della terapia causale mirata alla
abassamento del livello di rame libero nel sangue e possiblile. Esperienzi Olandese
(Dott.Hoogenraad) e Romanese (Dott. Nobili) di trattemento di tossicose di rame di
malattia di Wilson indicare que sulfato di zinco esso la medicina di scelta: multo
effettivo e multo securo. Si sperimenti di trattemento di ipercupriemia di mallatia di
Alzheimer dimostreranno efficaci, potremmo avere a disposizione per la prima volta della
medicine causale e sicure in grado di arrestare o rallentare significativamente la
progressione della malattia di Alzheimer.
5. Sponsoring
Onderwerp: Oproep tot sponsoring van
wetenschappelijk onderzoek naar kopervergiftiging bij de ziekte van Alzheimer
Achtergrond: - De laatste jaren zijn er
sterke aanwijzingen gekomen dat een lichte kopervergiftiging een rol speelt bij het
ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Een aantal kwalitatief zeer goede artikelen vanuit
het beroemde Fatebenefratelli Ziekenhuis in Rome tonen aan dat er sprake zou kunnen zijn
van een verhoogd gehalte aan "vrij-koper" in het bloed bij patienten met de
ziekte van Alzheimer.
Zorgvuldig klinisch onderzoek naar het
effect van behandeling van de kopervergiftiging werd ook in Rome gedaan. Dit onderzoek
werd gesponsord door de pharmaceutische industrie. De kosten kan men rustig schatten op
meer dan 100.000 euro. In een overigens goed opgezette klinische trial bij 34 patienten
werd nagegaan of toediening van penicillamine (een medikament behorende tot de groep der
chelatie-therapeutica, die de uitscheiding van koper via de urine bevorderen) gedurende
een periode van 6 maanden, een gunstige invloed op het beloop van de ziekte en op het nivo
van "oxidatieve stress-parameters" zou uitoefenen.
Het onderzoek werd "dubbel
blind" en met placebo-controle uitgevoerd. Een ethische commissie zag toe op het
correct verloop van het onderzoek. Toen bleek dat bij de patienten die met penicillamine
werden behandeld veel meer ongelukken optraden (4x, waarvan een patient overleed) dan bij
de niet behandelde (placebo-behandelde) patienten (1x) greep de ethische commissie in. Het
onderzoek moest worden stopgezet.
Dr. Hoogenraad, (een voormalig neuroloog,
destijds als Universitair Hoofddocent verbonden aan het UMC-Utrecht, met een leeropdracht
betreffende de behandeling van erfelijke kopervergiftiging, die gedurende vele jaren een
grote ervaring heeft opgedaan in de behandeling van kopervergiftigng bij patienten met
erfelijke kopervergiftiging bij de zeldzame ziekte van Wilson) herkende in de beschrijving
van het onderzoek in Rome het patroon dat gezien wordt wanneer patienten met
kopervergiftiging bij de ziekte van Wilson met penicillamine-chelatie-therapie worden
behandeld.
Dit patroon wordt de "paradoxale
response" genoemd: de beoogde uitscheiding van koper via de urine neemt toe maar de
patient ontwikkelt ernstige, vaak levensbedrijgende bijverschijnselen. Dr. Hoogenraad is,
op grond van de gevaarlijke risico's, een uitgesproken tegenstander van het gebruik van
penicillamine (of andere chelatie-therapeutica, zoals trientine, refusal of EDTA) bij de
behandeling van kopervergiftiging. Hij heeft er al vele jaren op gewezen dat er geen goede
onderzoeken zijn gedaan die het gebruik van penicillamine rechtvaardigen.
Dr.Hoogenraad nam in October 2005 contact
op met de onderzoekers in Rome. Hij wees hen er op dat zij de eerste waren die een goed
opgezette klinische studie hadden gedaan naar het effect van
penicillamine-chelatie-therapie bij kopervergiftiging, en onomstotelijk duidelijk hadden
aangetoond dat het onverantwoord is patienten met vrij-kopervergiftiging met
penicillamine-chelatie-therapie te behandelen.
Hij wees er verder op dat de behandeling
van vrij-kopervergiftiging niet gericht moet worden op het verhogen van uitscheiding van
koper via de urine maar op het verlagen van de vrij-koperspiegel in het bloed. Hij wees er
op dat bij de behandeling van kopervergiftiging bij de ziekte van Wilson zinktherapie de
methode van keuze is. Zijn advies was het onderzoek in Rome te herhalen maar daarbij
penicillamine door zinksulfaat te vervangen.
In Rome bestaat grote belangstelling voor
de suggestie om het klinische onderzoek naar de waarde van zinktherapie bij de behandeling
van kopervergiftiging bij de ziekte van Alzheimer uit te voeren. De wetenschappelijke
voorwaarden voor de practische uitvoering van een dergelijk onderzoek zijn aanwezig.
Navraag bij de pharmaceutische industrie maakte duidelijk dat er geen belangstelling is om
als sponsor van een dergelijk onderzoek te fungeren.
De realisatie van het onderzoek zou mogelijk zijn als een sponsor zonder binding met de
pharmaceutische industrie wordt gevonden. Het is waarschijnlijk dat het bij de sponsoring
gaat om een bedrag dat minstens 100.000 euro bedraagt.
Het plan om het onderzoek in Rome te stimuleren en aldaar van de grond te krijgen werd
door Hoogenraad aan een aantal wetenschappers voorgelegd en positief beoordeeld:
1. Prof. Jaap Troost, emeritus hoogleraar Neurologie, Maastricht
2. Prof. Cees Tulleken, emeritus hoogleraar Neurochirurgie, Utrecht
3. Prof. Frans Verhey, hoogleraar neuropsychiatrie en ouderenpsychiatrie, Maastricht
4. Dr. Valerio Nobili, kinderarts gastroenteroloog in Rome
5. Prof. Peter Bloemers, emeritus hoogleraar Biochemie, Nijmegen
De contact personen in Rome zijn:
6. Rosanna Squitti, Fatebenefratelli Ospedale, Isola Tiberina, Rome
7. Prof. Paolo Rossini, Fatebenefratelli Ospedale, Isola Tiberina Rome
De contact personen voor diegenen die geinteresseerd zijn in sponsoring van het project in
zijn:
- H.A.Th. Carp, Paulus Potterlaan 2a;
3941 CP Doorn
- e.mail: h.carp@hetnet.nl -tel. 0343 41 31 05
-Dr.T.U.Hoogenraad, van Galenlaan 20, 3941 VD, Doorn
- e-mail tu.hoogenraad@planet.nl
- tel. 0343 413519
Op 17-18-19 juni 2006 zal Hoogenraad op uitnodiging van Prof.Rossini en Rosanna Squitti
een bezoek brengen aan het Fatebenefratelli ziekenhuis en zal de stand van zaken ten
aanzien van de sponsoring ter sprake worden gebracht.
6. Publications
- 6.1: Efficacy and safety of chelation
therapy for Alzheimer's disease is
unproven ; a systematic of the literature. An unpublished, not accepted,
review send to the Editor of Biological Biochemical Acta (B.B.A.), dated
october 2005, in response to an article on nanoparticles and chelation
therapy for Alzheimer's disease in the BBA.
Efficacy and safety of chelation
therapy for Alzheimer's disease is unproved: a systematic review of the literature
Hoogenraad TU; Van den Berg LH
From the Department of Neurology, Rudolf
Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht.
BACKGROUND: Several lines of evidence
address the emerging role for metals, and more especially for copper, in sustaining
oxidative stress in the brains of patients with Alzheimer's disease (1,2). Metal chelators
like EDTA, desferrioxamine, clioquinol and more especially penicillamine have been
suggested as a possible option for treatment of Alzheimer's disease. Recently, an article
was published (3) in which the authors proposed to innovate the chelating strategy by
conjugating nanoparticles to the chelator in order to give the drug a better ability to
cross the blood-brain barrier. The latter authors concluded with the hypothesis that the
nanoparticle chelation method "may prove to be a safe and effective means of reducing
the metal load in neural tissue thus staving off the harmful effects of oxidative damage
and its sequelae".
OBJECTIVE: Because we doubted if there is
enough sound evidence for such a hypothesis we performed a literature search for
controlled clinical studies regarding chelation therapy for Alzheimer disease in order to
assess the efficacy and safety of chelation therapy in Alzheimer disease.
METHOD: We searched the bibliographic
database MEDLINE to August 2005 for clinical studies using the terms:
"Chelating", "Alzheimer", "EDTA",
"Desferrioxamine", "Clioquinol", "Penicillamine",
"Nanoparticles" and "blood brain barrier" on evidence-based clinical
studies on safety and efficacy of metal chelation and nanoparticle chelation in
Alzheimer's disease. We also searched if there are publications that indicate that the
clinical effectiviness and safety of chelating agents can be improved by increasing their
ability to cross the blood brain barrier with help of nanoparticles.
RESULTS: We found 84 references on
chelating/Alzheimer; 36 on EDTA / Alzheimer; 36 on Desferrioxamine/Alzheimer; 25 on
Clioquinol/Alzheimer; 6 on Penicillamine/Alzheimer; 13 on Alzheimer/chelating/ aluminium,
34 on Alzheimer/chelating /iron; 37 on Alzheimer/chelating/copper. We found 2 placebo
controlled clinical pilot studies on chelation in Alzheimer's disease (1,4) and no studies
indicating that effectivity and safety of chelating agents in Alzheimer's disease are
positively related to the ability of chelating agents to cross the blood-brain barrier. On
the contrary: we found an abstract (5) indicating that penicillamine carrying
nanoparticles might induce accumulation of metals in the brain of patients with
Alzheimer's disease.
Summary on abstracts of publications on
chelation therapy in Alzheimers Disease
=================================================================
1. EDTA , (Cardelli et al., 1985: no proven effectivity)
2. Desferrioxamine, (Crapper McLachlan et al.,1991: clinical trial: slowing of
deterioration)
3. Clioquinol,(Tjalve, 1983: cave SMON; Ritchie et al., 2003: clinical pilot;
Benvenista-Zarom et al., 2005: unsafe)
4. Penicillamine, (Squitti et al. 2002: clinical pilot, stopped for ethical reasons: side
effects)
5. Nanoparticle-chelator, (Hartig et al. 2003; Cui et al., 2005: paradoxic metal
accumulation)
=================================================================
Ad 1: EDTA: Cardelli et al. (6) wrote
that there is no proof of effectivity of chelation therapy for Alzheimer disease. Cardelli
warned for this unproved, costly, and potentially dangerous therapy.
Ad 2: Desferrioxamine: Crapper McLachlan
et al.(7) described a two year, single-blind study with intramuscular desferrioxamine in
48 patients with probable Alzheimer's disease and concluded that sustained administration
may slow the clinical progression of the dementia.
Ad 3. Clioquinol: Tjalve (8) suggested
that this agent, that had also been marketed in the past as an antiobiotic Enterovioform,
can increase the penetration of metallic cations through cellular membranes by forming
lipophilic metal-chelates. He suggested that the once so catastrophic neurodegenerative
syndrome SMON (subacute myelo-optico-neuropathy), that had proved to be a side effect of
the chelating antibiotic, may have been caused by an accumulation of metals in nervous
tissues due to facilitated uptake by complex formation of metals with clioquinol.
Regland et al.(9) tested clioquinol in 20
patients clinically for 21 days and described some clinical improvement. Ritchi et al.
(10) performed a pilot phase 2 clinical trial in patients with moderately severe Alzheimer
disease. Thirty-six subjects were randomized. Clinicaly, the effect of treatment was
significant in the more severely affected group. Plasma Abeta42 levels declined in the
clioquinol group and increased in the placebo group. Benvenisti-Zarom et al. (10) warned
for further clinical trials of clioquinol in Alzheimer disease because of its
neurotoxicity.
Ad 4.: Penicillamine: In 2002 Squitti et
al (1) reported on the results of a 6-month, double-blind, placebo-controlled clinical
pilot study on oral penicillamine on 34 patients with Alzheimer disease. The authors
described that penicillamine effectively reduced the level of peroxides in serum but that
it did not reduce the clinical progression of the disease. Most important of all: the
adverse effects of this study with penicillamine were dramatic: it had to be stopped for
ethical reasons. Two patients were withdrawn from the study by the ethical committee. One
penicillamine treated patient died by hart attack, 3 others developed severe side effects.
Ad 5. Nanoparticles: Hartig et al. (11)
suggested that drugs delivered by nanoparticles might target the metal binding
Abeta-protein in the brain and Cui et al.(5) put forward the hypothesis that
nanoparticlles conjugated to clioquinol may facilitate the accumulation of metals in the
brain.
CONCLUSION: Clinical effectiveness and
safety of chelation therapy in Alzheimer's disease is unproved and there are no
indications that conjugating nanoparticles to a chelator will improve its clinical
suitability.
REFERENCES
1. Squitti R, Rossini PM, Cassetta E,
Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M,Colloca A, Rossi L, Finazzi-Agro A. Penicillamine
reduces serum oxidative stress in Alzheimer's disease patients. Eur J Clin Invest.
2002;32(1):51-9.
2. Squitti R, Pasqualetti P, Dal Forno G, Moffa F, Cassetta E, Lupoi D,Vernieri F, Rossi
L, Baldassini M, Rossini PM. Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in
Alzheimer disease. Neurology. 2005;64:1040-6
3. Liu G, Garrett MR, Men P, Zhu X, Perry G, Smith MA. Nanoparticle and other metal
chelation therapeutics in Alzheimer disease. Biochim Biophys Acta. 2005 Jul 26 (ahead of
print)
4. Ritchie CW, Bush AI, Mackinnon A, Macfarlane S, Mastwyk M, MacGregor L et al.
Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid
deposition and toxicity in Alzheimer disease: a pilot phase 2 clinical trial. Arch Neurol.
2003; 60:1685-91
5. Cui Z, Lockman PR, Atwood CS, Hsu CH, Gupte A, Allen DD, Mumper RJ. Novel
D-penicillamine carrying nanoparticles for metal chelation therapy in Alzheimer's and
other CNS diseases. Eur J Pharm Biopharm. 2005;59:263-72.
6. Cardelli MB, Russell M, Bagne CA, Pomara N. Chelation therapy. Unproved modality in the
treatment of Alzheimer-type dementia. J Am Geriatr Soc. 1985;33:548-51.
7. Crapper McLachlan DR, Dalton AJ, Kruck TP, Bell MY, Smith WL, Kalow W,
Andrews DF. Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer's disease.
Lancet. 1991;337:1304-8.
8: Tjalve H. The aetiology of SMON may involve an interaction between clioquinol and
environmental metals. Med Hypotheses. 1984;15:293-9.
9. Regland B, Lehmann W, Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, Sjogren M, Wallin A,
Xilinas M, Gottfries CG. Treatment of Alzheimer's disease with clioquinol. Dement Geriatr
Cogn Disord. 2001;12 :408-14.
10. Benvenisti-Zarom L, Chen J, Regan RF. The oxidative neurotoxicity of clioquinol.
Neuropharmacology. 2005: 6; 28-9.
11. Hartig W, Paulke BR, Varga C, Seeger J, Harkany T, Kacza J. Electron microscopic
analysis of nanoparticles delivering thioflavin-T after intrahippocampal injection in
mouse: implications for targeting beta-amyloid in Alzheimer's disease. Neurosci Lett.
2003;
338:174-6.
- 6.2a: Dutch version of unpublished and
not yet accepted manuscript on
Controversies in Medicine dated 14 jan 2006 (invoegen alz gew carp dutch)
Hypothese voor causale behandeling van de
ziekte van Alzheimer: een nog onbetwiste primeur
Inzicht in de pathogenese van een ziekte is een noodzakelijke voorwaarde bij het
ontwikkelen van een rationele causale therapie. Dit geldt ook bij de ziekte van Alzheimer.
Dit is een neurodegeneratieve aandoening die leidt tot een langzaam progressieve
vermindering van cognitieve functies. De oorzaak van de ziekte is nog niet bekend en dus
is causale therapie niet mogelijk. Waarschijnlijk zijn ontstekingsachtige, vasculaire en
ook genetische factoren van belang bij de pathogenese (1). Maar ook metalen zouden
betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van het neurodegeneratieve proces. Het is bekend
dat verhoogde concentraties van metalen in de Alzheimer plaques zijn gemeten en ook weet
men dat metalen de Fenton reactie kunnen katalyseren waarbij oxidatieve radicalen ontstaan
die neuronen zouden kunnen beschadigen. Er zijn ook publikaties die aangeven dat er bij de
ziekte van Alzheimer een tekort van het metaalbindende eiwit metallothionein zou bestaan
(2)(Fig.1). Bovendien weten we dat een andere neurodegeneratieve aandoening, de
hepatolenticulaire degeneratie, veroorzaakt wordt door een erfelijke kopervergiftiging (3)
De ziekte van Alzheimer is een heel veel
voorkomende neurologische ziekte: in Nederland lijden ongeveer 250.000 mensen aan deze
ziekte. Bij neuropathologisch onderzoek worden plaques in de hersenen gevonden die
amyloiedneerslagen en afwijkende neurofibrillen bevatten. De neuronen in de cortex van
patienten met de ziekte van Alzheimer zijn geschrompeld. Voor de klinische diagnose zijn
strikte kriteria vastgesteld; ondermeer moet het cognitief functieverlies in een bepaalde
mate zijn opgetreden. Maar in het voorstadium van de ziekte, als de diagnose nog niet te
stellen is op grond van het cognitief functieverlies, zijn de neurodegeneratieve
afwijkingen ook al reeds aanwezig (1).
De prognose van de ziekte van Alzheimer
is infaust. Het beloop is langzaam progressief, spontaan herstel is nooit vastgesteld. De
medicamenteuze behandeling is beperkt tot symptomatische therapie omdat causale therapie
tot op heden niet mogelijk is. Het zou van eminent belang zijn als de pathogenese van de
ziekte werd opgehelderd en als de aandoening in een vroeg stadium met behulp van
laboratoriumonderzoek zou kunnen worden vastgesteld (1).
Er zijn een groot aantal
neurodegeneratieve aandoeningen, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson, amyotrofische
laterale sclerose en de hereditaire ataxien. Tot nog toe is de ziekte van Wilson de enige
neurodegeneratieve aandoening waarvan de pathogenese bekend is: aan deze ziekte ligt een
ernstige vergiftiging met vrij serum koper ten grondslag. Vrij koper is koper dat niet
gebonden is aan het macromolecule ceruloplasmine. Voor de ziekte van Wilson bestaat
inmiddels een causale en zeer veilige therapie (3,4). Als de diagnose in een vroeg stadium
kan worden gesteld zijn de neurodegeneratieve afwijkingen bij effectieve therapie
reversibel.
Bij late diagnose, als de vergiftiging
met vrij koper al ernstige schade heeft toegebracht, zijn de afwijkingen in veel mindere
mate reversibel. Als bij deze erfelijke kopervergiftiging in het kader van de ziekte van
Wilson chelatietherapie met penicillamine wordt gegeven dan kan een zogenaamde paradoxale
reactie optreden waarbij de uitscheiding van koper via de urine toeneemt en de
neurodegeneratieve afwijkingen toenemen. Chelatietherapie is daarom geen goede keuxe voor
de behandeling van erfelijke kopervergiftiging. Kopervergiftiging behandelen met de
chelator penicillamine is irrationeel omdat nooit een gecontroleerde klinische studie is
verricht op grond waarvan geconcludeerd kon worden dat een dergelijke behandeling
verantwoord is.
Chelatietherapie met penicillamine leidt
tot zeer veel iatrogene schade. Wel een goede keuze voor de behandeling van
kopervergiftiging is behandeling met zinktherapie, maar ook werd het effect van zink bij
kopervergiftiging nooit middels een gecontroleerde trial onderzocht (4). Van zinktherapie
is het bekend dat het zeer weinig schadelijke nevenwerkingen heeft (zie Kader 2) .
De redakteuren van dit boekwerk gaven bij
hun oproep aan dat zij niet alleen in essays over betwiste primeurs geinteresseerd waren
maar ook in bijdragen die over kersverse, nieuwe (en derhalve nog onbetwiste) primeurs
handelen. Daarom bied ik ter publikatie aan een verrassende medische primeur, en wel de
volgende hypothese: Bij de ziekte van Alzheimer komt zinktherapie in aanmerking om een
lichte vergiftiging met vrij koper te bestrijden!
De redacteuren vroegen vooral ook het
"wie, wat, waar, wanneer, waarom" van de primeur aandacht te geven, daarover het
volgende: Dit artikel is de samenvatting van de voordracht die ik op Vrijdag 11 november
2005 in het UMC-Utrecht tijdens de wetenschapsvergadering van de afdeling Neurologie op
verzoek van Prof. L. van den Berg heb gehouden. Tot mijn pensioenering in juni 2000 was ik
als UHD aangesteld op de afdeling Neurologie van het UMC (hoofd: Prof.J.van Gijn). Ik deed
in het bijzonder onderzoek naar de behandeling van kopervergiftiging bij de ziekte van
Wilson. Na mijn pensioenering bleef ik als consulent, "buiten bezwaar van 's lands
schatkist", betrokken bij de behandeling van patienten met de ziekte van Wilson in
het UMC-Utrecht. Ook werd ik regelmatig vanuit het buitenland als consulent dienaangaande
geraadpleegd.
De hypothese die ik in dit artikel
formuleer werd opgesteld in het kader van een consult dat ik in october 2005 , buiten
bezwaar van de Romeinse schatkist, verleende aan de neurologe Rosanna Squitti, van het
Ospedale Fatebenefratelli in Rome.
In september 2005 werd door een artikel
van Liu et al. (5) mijn aandacht er voor het eerst op gevestigd dat stoornissen in de
koperhuishouding zijn beschreven bij de ziekte van Alzheimer. De auteurs verwezen naar
studies van Squitti et al. (6, 7). In een dezer studies, die gepubliceerd werd in het
gerenommeerde blad Neurology, werden de serum koper concentraties in een groep van 79
patienten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met die in een groep van 76 controle
personen. Er werd in de patientengroep een significante verhoging van de serum koper
concentratie gevonden.
De auteurs spraken het vermoeden uit dat
verhoogde koperconcentraties een rol spelen bij de pathogenese van het neurodegeneratieve
proces. In een eerdere studie (6) beschreven dezelfde onderzoekers de resultaten van een
dubbelblinde placebo-gecontroleerde klinische studie naar het effect van chelatietherapie
met penicillamine gedurende 6 maanden bij patienten met de ziekte van Alzheimer. Het doel
van de behandeling was de uitscheiding van koper via de urine te bevorderen,
verschijnselen van oxidatieve stress te bestrijden en de progressie van het cognitief
functieverlies te verminderen.
Bij de studie werd de uitscheiding van
koper in de urine gecontroleerd, werden laboratorium parameters van oxidatieve stress
gemeten en werd neuropsychologisch onderzoek gedaan. 34 patienten namen deel aan de studie
en 17 van deze patienten kregen penicillamine, van hen volbrachten 9 de studie en bij 8
patienten werd deelname gestopt in verband met schadelijke nevenwerkingen: 1 patient
overleed aan een iatrogeen hartinfarct, 3 patienten hadden andere ernstige bijwerkingen,
en 4 patienten werden door de ethische commissie uit de studie gehaald.
Het "pilot"-onderzoek werd
uiteindelijk op advies van de ethische commissie afgebroken omdat er te veel bijwerkingen
optraden. De auteurs beeindigden het verslag met de conclusie dat penicillamine niet tot
vermindering van de klinische progressie van de ziekte had geleid en dat gezocht zou gaan
worden naar een minder schadelijke chelator. Met deze studie zijn Squitti et al. volgens
mij de eerste onderzoekers die ooit een gecontroleerde klinische studie naar effectiviteit
en schadelijke nevenwerkingen van chelatietherapie hebben ondernomen.
De onderzoekers deden er goed aan voor
een prospectieve gerandomiseerde klinische trial te kiezen: dergelijke deductieve trials
zijn noodzakelijk om gevaarlijke en waardeloze behandelingen te herkennen. De les die dan
ook uit deze trial kan worden getrokken is dat het gevaarlijk is om patienten met een
verhoogde koperconcentratie in het bloed met penicillamine te behandelen.
Toen Dr. Rosanna Squitti mij in October
2005 in consult vroeg betreffende de behandeling van de stoornis in de koperhuishouding
bij de ziekte van Alzheimer heb ik haar geadviseerd bij haar patienten te onderzoeken of
er sprake zou kunnen zijn van een lichte vrij kopervergiftiging. Ik heb haar uitgelegd op
welke manier het vrij koper in het serum eenvoudig te berekenen valt als men de serum
koper concentratie en de ceruloplasmine-concentratie weet. Immers ceruloplasmine bevat
0.3% uit koper. (Kader 2)
Verder heb ik haar uitgelegd dat ik van
mening ben dat een lichte kopervergiftiging bij patienten met de ziekte van Alzheimer een
bevinding is die in aanmerking zou kunnen komen voor nader klinisch onderzoek naar het
effect van behandeling met orale zinktherapie.
Een dergelijke hypothese zou via een
blinde gecontroleerde trial kunnen worden getoetst. In grote lijnen zou de opzet van de
klinische trial dezelfde kunnen zijn als die van het onderzoek in 2002 met penicillamine
(7). In eerste instantie zou er opnieuw gekeken moeten worden of er bij patienten met de
ziekte van Alzheimer sprake is van verhoogde concentratie van vrij koper in het serum en
verhoogde uitscheiding van koper in de urine. Daarna, zou in een placebo-gecontroleerde
studie bij de patienten de hypothese getoetst kunnen of zinksulfaat in een lage dosering
van 45 mg per dag (= 200 mg zinksulfaat) de vrij koperspiegel in het bloed en de koper
concentratie in de urine doet dalen.
Samenvattend: - onderzoek door Squitti et
al. heeft gegevens verstrekt die de hypothese rechtvaardigen dat er bij de ziekte van
Alzheimer sprake is van een lichte kopervergiftiging.
- een goed gecontroleerde klinische studie door Squitti et al. waarbij het effect van
chelatietherapie met penicillamine moest worden gestopt wegens het optreden van zeer
ernstige schadelijke bijverschijnselen.
- ik veronderstel dat een gecontroleerde studie, die de hypothese toetst dat vergiftiging
door vrij koper in aanmerking komt voor behandeling met zinktherapie, gerechtvaardigd en
wenselijk is.
Dit heb ik Dr.Squitti geantwoord. Zij
heeft mij inmiddels laten weten dat mijn voorstellen in Rome in overweging zijn genomen.
Met grote belangstelling wacht ik af wat
er terecht zal komen van het verder onderzoek naar de toepasbaarheid van zinktherapie voor
kopervergiftiging bij de ziekte van Alzheimer.
Referenties
1) Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR.
Advances in the early detection of Alzheimer's disease. Nat Med. 2004; 10 Suppl: 34-41.
Review.
2) Ren H, Ji Q, Liu Y, Ru B. Different protective roles in vitro of alpha- and
beta-domains of growth
inhibitory factor (GIF) on neuron injuries caused by oxygen free radicals.Biochim Biophys
Acta. 2001;1568(2):129-34.
3) Hoogenraad TU. Monography: Wilson's
disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30. London: W.B.Saunders; (1996)
4) Hoogenraad TU. Paradigm shift in
treatment of Wilson's disease: zinc therapy now treatment of choice. Brain and
development; 2006 (in press)
5) Liu G, Garrett MR, Men P, Zhu X, Perry
G, Smith MA. Nanoparticle and other metal chelation therapeutics in Alzheimer disease.
Biochim Biophys Acta. 2005 Sep 25;1741(3):246-52.
6) Squitti R, Rossini PM, Cassetta E,
Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M,
Colloca A, Rossi L, Finazzi-Agro A. d-Penicillamine reduces serum oxidative stress in
Alzheimer's disease patients. Eur J Clin Invest. 2002;32(1):51-9.
7) Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal
Forno G, Vernieri F, Chiovenda P,
Rossi L, Cortesi M, Cassetta E, Rossini PM. Elevation of serum copper levels in
Alzheimer's disease.
Neurology. 2002;59:1153-61.
Figuur 1: zie bijlage
Kader 1
Zinktherapie ter bestrijding van vrij koper vergiftiging bij hepatolenticulaire
degeneratie (Ziekte van Wilson)
Doel:
1. normalisering vrij koper concentratie
2. vermindering koperopname in darm
3. toename koperuitscheiding via urine
Werking
1. zink induceert vorming metallothioneine
2. zink bevordert stapeling vrij koper
3. zink vermindert vrij koper in serum
4. zink leidt tot klinische verbetering
5. ring van Kayser-Fleischer vermindert
Bijwerkingen
nauwelijks
zeer veilig
koper tekort anemie
===============================================================
Kader 2 : Bepaling vrij koper concentratie in bloed
===============================================================
Laboratorium onderzoek naar vrij koper vergiftiging:
- bepaling 1: serum koper:
- bepaling 2: ceruloplasmine
Berekening: vrij serum koper is serum
koper minus ceruloplasmine gebonden koper; ceruloplasmine bevat 0.3% koper
Voorbeeld 1: normale vrij koper
concentratie bij controle
serum koper: 0.95 mg/l (normaal 0.80 -
1.20 mg/l)
ceruloplasmine 300 mg/l (normaal 200 - 600 mg/l)
Berekening vrij koper: 0.95 - (0.3% x 300
= ) 0.90 mg/l = 0.05 mg/l (normaal < 0.10 mg/l)
Voorbeeld 2: minimale verhoging van vrij
koper bij patient met ziekte van Alzheimer
serum koper: 1.03 mg/l (normaal 0.80 -
1.20 mg/l)
ceruloplasmine: 300 mg/l (normaal 200-600 mg/l)
Berekening vrij koper: 1.03 - (03% x 300
= ) 0.90 mg/l = 0.13 mg/l (normaal < 010 mg/l)
Voorbeeld 3: vrij koper bepaling bij een
onbehandelde patient met ziekte van Wilson
serum koper: 0.70 mg/l (normaal 0.80-1.20
mg/l)
ceruloplasmine: 60 mg/l (normaal 200-600 mg/l)
Berekening vrij koper: 0.70 - ( 0.3% x 60
=) 0.18 mg/l = 0.52 mg/l (normaal < 0.10 mg/l)
Voorbeeld 4: vrij koper bepaling bij een patient met de ziekte van Wilson tijdens
zinktherapie
serum koper: 0.23 mg/l (normaal 0.80 -
1.20 mg/l)
ceruloplasmine: 60 mg/l (normaal 200- 600 mg/l)
Berekening vrij koper: 0.23 - (0.3% x 60
=) 0.18 mg/l = 0.05 mg/l (normaal < 0.10 mg/l)
- 6.2b: In English translated text of the
unpublished manuscript that was
send to the Editors of a scientific book on Controversies in Medicine.
Hypothesis regarding the mild copper
poisoning in Alzheimer's diseasTranslation of the manusript (januari 2006) in answer for a
call for an essay to contribute to the book: "Medical Controversies", editors:
Jannes van Everdingen (Dutch quality institute for health care CBO); Frans Meulenberg,
(Erasmus Medical Centre, Rotterdam); Frans Meijman, (VU Medical Centre, Amsterdam)
Hypothesis regarding causal therapy of
mild free copper poisoning in Alzheimer's disease
Dr T.U. Hoogenraad, MD
Insight into the pathogenesis of a
disease is a prerequisite for the development of rational causal therapy. This is also
true for Alzheimer's disease, a neurodegenerative disorder that leads to a slowly
progressive diminishment of cognitive functions. Because the cause of the disease is not
known, causal therapy is not possible. Inflammatory, vascular, and genetic factors are
probably important to the disease pathogenesis (1), but metals may also be involved in the
development of the neurodegenerative process.
The plaques seen in Alzheimer's disease
contain increased concentrations of metals, which can catalyze the Fenton reaction,
leading to the generation of free radicals that can damage neurons (2). A study has shown
that the levels of the metal-binding protein metallothionein may be reduced in Alzheimer's
disease (2), and another neurodegenerative disease, hepatolenticular degeneration or
Wilson's disease is known to be caused by hereditary copper poisoning (3).
Alzheimer's disease is a common
neurological disease and affects about 200,000 individuals in the Netherlands.
Neuropathological research has shown the plaques detected in the brain of patients with
Alzheimer's disease to contain deposits of amyloid and abnormal neurofibrils, and cortical
neurons to be withered. Clinical diagnosis is based on strict criteria, including the loss
of cognitive functions. However, in the early stages of the disease, when the disease has
not yet been diagnosed on the basis of cognitive deterioration, neurodegenerative changes
are already present (1). The prognosis of Alzheimer's disease is poor. The disease is
slowly progressive and spontaneous recovery has never been documented.
Medical treatment is limited to
symptomatic therapy because causal therapy is not possible. It is essential to clarify the
pathogenesis of the disease and to enable early diagnosis of the disease by means of
laboratory testing (1).
There are many neurodegenerative disorders, such as Parkinson's disease, amyotrophic
lateral sclerosis, and the hereditary ataxias. However, to date Wilson's disease is the
only neurodegenerative disease with a known pathogenesis, namely, severe poisoning with
free copper (copper that is not bound to the large, detoxifying protein ceruloplasmin).
Initially Wilson's disease was thought to be due to copper accumulation, and for this
reason metal chelators such as BAL and penicillamine were used, to increase the excretion
of copper in urine. Indeed, for many years the potential toxic agent penicillamine was
considered the treatment of choice - survival was prolonged with penicillamine and signs
of copper accumulation, such as Kayser-Fleischer rings, diminished or disappeared. It was
only many years later that physicians began to appreciate that Wilson's disease was caused
not by copper accumulation but by free copper poisoning.
There is now a safe, effective causal
treatment for Wilson's disease (3,4). If the diagnosis is established early, clinical
symptomatology is reversible with effective treatment; however, this is often not the case
if the diagnosis is made late, when free copper has caused severe damage. If this
hereditary copper poisoning is treated with penicillamine, a a potential toxic chelating
agent, patients should be warned about the dramatic "paradoxical reaction" that
can occur, by which the patient's clinical condition deteriorates even though copper is
excreted in the urine (3). For this reason, chelation therapy is an unsafe strategy for
the treatment of hereditary copper poisoning and particularly when used as initial
therapy.
The Department of Neurology of the
University Medical Centre Utrecht, in the Netherlands, has long considered chelation
therapy to be an irrational choice for the treatment of hereditary copper poisoning.
Review of the literature shows that there is not a single well-executed clinical study on
which to base the conclusion that chelation therapy is a responsible treatment choice. On
the contrary, the effectiveness of chelation therapy with penicillamine is limited by the
paradoxical reaction and such therapy may lead to considerable iatrogenic damage. Zinc
sulphate is considered a safe treatment for free copper toxicosis Wilson's disease, but
here again there have be no controlled trials of zinc therapy for copper poisoning (4).
Despite this, there is sufficient reliable evidence to conclude that zinc therapy is
highly effective in the treatment of copper poisoning and has few deleterious side effects
(see Box 1).
In its call for essays as contributions
for the book "Medical controversies", the Editorial Board "indicated that
they were particularly interested not only in medical controversies but also in
contributions on new medical approaches". For this reason, I would like to advance a
perhaps surprising medical hypothesis, namely, that zinc therapy should be considered as
treatment for mild free copper poisoning in Alzheimer's disease. The Editorial Board asked
that attention be paid to the "who, what, where, when, and why" of the medical
scoop. Until my retirement as neurologist at the Department of Neurology in Utrecht in
2000, I was particularly involved in the treatment of Wilson's disease with zinc therapy.
Since then, I have continued to work in this field as consultant, both nationally and
internationally. This article is a summary of a lecture that I gave to physicians and
scientists at the Department of Neurology, University Medical Centre Utrecht. The
hypothesis I formulate here was generated when I discussed the subject of free copper
toxicosis with Rosanna Squitti of the Ospedale Fatebenefratelli in Rome.
An article by Liu et al (5), published in
September 2005, first drew my attention to the disturbance of copper homeostasis in
Alzheimer's disease. The authors referred to two articles published by Squitti and
colleagues (6,7). In one of these studies, Squitti et al (7) measured serum copper
concentrations in 47 patients with Alzheimer's disease, 24 patients with vascular
dementia, and 44 healthy controls. Free copper concentrations were significantly higher in
the two patient groups than in the control group. The authors speculated that the raised
copper concentrations could play a role in the pathogenesis of the degenerative process.
In an earlier study, the same authors had described the results of a double-blind,
placebo-controlled pilot study of the effects of chelation therapy with penicillamine (600
mg/day) for 6 months in patients with Alzheimer's disease (6).
At that time, it was not appreciated that
patients could be suffering from free copper poisoning. Instead, treatment was focused on
the decrease of copper accumulation by increasing the excretion of copper in urine, and to
reduce laboratory measures of oxidative stress, and to slow the progression of cognitive
deterioration, as measured with neuropsychological tests. Thirty-four patients took part
in the study: 17 received placebo and 17 received penicillamine. Only 9 patients in both
groups completed the study. Of the patients treated with penicillamine, 1 died of a heart
infarct and 4 experienced serious adverse events.
The pilot study was stopped prematurely
by the ethics committee because there were too many adverse events. The authors concluded
that penicillamine had not slowed the clinical progression of the disease and that a less
harmful chelating agent should be sought. As far as I am aware, Squitti and her colleagues
are the first investigators to have performed a controlled clinical study of the efficacy
and side effects of chelation therapy.
Deductive, randomized trials are
essential to identify dangerous and worthless treatments. I think the lesson to be learned
from this study is that it is dangerous to treat patients with raised serum copper
concentrations with penicillamine. In October 2005, Rosanna Squitti and I discussed the
similarity of the disorder of copper balance that she and her colleagues had detected in
patients with Alzheimer's disease and that seen in patients with Wilson's disease.
In both diseases there appears to be free
copper poisoning. I drew her attention to the importance of monitoring the effect of
treatment for copper poisoning on the serum concentration of free copper. The free copper
concentration in serum is simple to calculate from the serum copper concentration and the
ceruloplasmin concentration. Ceruloplasmin consists of 0.3% copper (Box 2).
I proposed that the effect of zinc
therapy on free copper concentrations warranted a clinical study of oral zinc for the
treatment of the mild free copper poisoning seen in patients with Alzheimer's disease. A
deductive, randomized trial that tested a clear hypothesis would be needed before
conclusions could be drawn about the value of zinc supplements in the treatment of
Alzheimer's disease.
Such a clinical trial could be set up on
similar lines to the clinical trial of penicillamine performed in 2002 (7). However, first
it should be confirmed that patients with Alzheimer's disease do have raised serum free
copper concentrations. Then the effect of a low dose of zinc (45 to 90 mg/day, about 200
to 400 mg zinc sulfate/day) on the free copper concentration in serum, the urinary
excretion of copper, laboratory markers of oxidative stress, and cognitive functions could
be investigated in a blind, placebo-controlled trial involving patients with Alzheimer's
disease.
In conclusion, the work of Squitti et al
has provided data to justify the hypothesis that free copper concentrations are raised in
patients with Alzheimer's disease. Moreover, a controlled clinical trial of the effect of
chelation therapy with penicillamine had to be stopped because of serious adverse events.
In my opinion, it is justified, and even desirable, to test in a controlled study the
hypothesis that the free copper poisoning of patients with Alzheimer's disease is amenable
to zinc therapy. I have recently heard that Squitti and her colleagues are considering
just such a study. and look forward to hearing more about the applicability of zinc
therapy in the treatment of copper poisoning in Alzheimer's disease.
References
1) Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR.
Advances in the early detection of Alzheimer's disease. Nat Med. 2004; 10 Suppl: 34-41.
2) Ren H, Ji Q, Liu Y, Ru B. Different protective roles in vitro of alpha- and
beta-domains of growth inhibitory factor (GIF) on neuron injuries caused by oxygen free
radicals. Biochim Biophys Acta. 2001;1568:129-34.
3) Hoogenraad TU. Monograph: Wilson's disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30.
London: W.B. Saunders; (1996)
4) Hoogenraad TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: zinc therapy now
treatment of choice. Brain Dev. 2006; 28:141-6.
5) Liu G, Garrett MR, Men P, Zhu X, Perry G, Smith MA. Nanoparticle and other metal
chelation therapeutics in Alzheimer disease. Biochim Biophys Acta. 2005; 25: 246-52.
6) Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M, Colloca A, Rossi
L, Finazzi-Agro A. d-Penicillamine reduces serum oxidative stress in Alzheimer's disease
patients. Eur J Clin Invest. 2002;32:51-9.
7) Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, Rossi L,
Cortesi M, Cassetta E, Rossini PM. Elevation of serum copper levels in Alzheimer's
disease. Neurology. 2002;59:1153-61.
Box 1
Zinc for the treatment of free copper poisoning in hepatolenticular degeneration (Wilson's
disease)
Aim:
1. Normalization of free copper concentration
2. Stimulation of copper binding in the gut
3. Increase excretion of copper in the feces
Action:
1. Zinc induces metallothionein in the intestine
2. Metallothionein binds free copper, neutralizing its toxic effect
3. Zinc diminishes the serum free copper concentration
4. Detoxification leads to clinical improvement
Side effects:
1. Few; zinc therapy is very safe
2. Overdosage leads to copper-deficiency anemia
Box 2
Calculation of plasma free copper concentration
If the serum copper and ceruloplasmin concentrations are measured, the serum free copper
concentration can be calculated as follows:
Free copper concentration = copper
concentration minus (0.3 ceruloplasmin concentration) mg/L
Example
Serum copper 0.95 mg/L (normal 0.80-1.20 mg/L)
Ceruloplasmin 300 mg/L (normal 200-600 mg/L)
Free copper = 0.95 - (0.3 x 300) mg/L =
0.05 mg/l (normal < 0.10 mg/L)
e
Dr T.U. Hoogenraad, MD
Insight into the pathogenesis of a
disease is a prerequisite for the development of rational causal therapy. This is also
true for Alzheimer's disease, a neurodegenerative disorder that leads to a slowly
progressive diminishment of cognitive functions. Because the cause of the disease is not
known, causal therapy is not possible. Inflammatory, vascular, and genetic factors are
probably important to the disease pathogenesis (1), but metals may also be involved in the
development of the neurodegenerative process. The plaques seen in Alzheimer's disease
contain increased concentrations of metals [ref], which can catalyze the Fenton reaction,
leading to the generation of free radicals that can damage neurons [ref]. A study has
shown that the levels of the metal-binding protein metallothionein may be reduced in
Alzheimer's disease (2), and another neurodegenerative disease, hepatolenticular
degeneration or Wilson's disease is known to be caused by hereditary copper poisoning (3).
Alzheimer's disease is a common
neurological disease and affects about 200,000 individuals in the Netherlands.
Neuropathological research has shown the plaques detected in the brain of patients with
Alzheimer's disease contain deposits of amyloid and abnormal neurofibrils, and cortical
neurons to be withered. Clinical diagnosis is based on strict criteria, including the loss
of cognitive functions. However, in the early stages of the disease, when the disease has
not yet been diagnosed on the basis of cognitive deterioration, neurodegenerative changes
are already present (1). The prognosis of Alzheimer's disease is poor. The disease is
slowly progressive and spontaneous recovery has never been documented. Medical treatment
is limited to symptomatic therapy because causal therapy is not possible. It is essential
to clarify the pathogenesis of the disease, to enable early diagnosis of the disease by
means of laboratory testing (1).
There are many neurodegenerative
disorders, such as Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and the hereditary
ataxias. However, to date Wilson's disease is the only neurodegenerative disease with a
known pathogenesis, namely, severe poisoning with free copper (copper that is not bound to
the large, detoxifying protein ceruloplasmin). Initially the disease was thought to be due
to copper accumulation, and for this reason metal chelators such as BAL and penicillamine
were used, to increase the excretion of copper in urine. Indeed, for many years
penicillamine was considered the treatment of choice - survival was prolonged with
penicillamine and signs of copper accumulation, such as Kayser-Fleischer rings, diminished
or disappeared.
It was only many years later that
physicians began to appreciate that Wilson's disease was caused not by copper accumulation
but by copper poisoning. There is now a safe, effective causal treatment for Wilson's
disease (3,4). If the diagnosis is established early, the neurodegenerative changes are
reversible with effective treatment; however, this is often not the case if the diagnosis
is made late, when free copper has caused severe damage. If this hereditary copper
poisoning is treated with penecillamine, a chelating agent, patients should be warned
about the dramatic "paradoxical reaction" that can occur, by which the patient's
clinical condition deteriorates even though copper is excreted in the urine (3).
For this reason, chelation therapy is an
unsafe strategy for the treatment of hereditary copper poisoning and particularly when
used as initial therapy. The Department of Neurology of the University Medical Centre
Utrecht, in the Netherlands, has long considered chelation therapy to be an irrational
choice for the treatment of hereditary copper poisoning. Review of the literature shows
that there is not a single well-executed clinical study on which to base the conclusion
that chelation therapy is a responsible treatment choice. On the contrary, the
effectiveness of chelation therapy with penicillamine is limited by the paradoxical
reaction and such therapy may lead to considerable iatrogenic damage. Zinc theraspy is
considered a safe treatment for Wilson's disease, but here again there have be no
controlled trials of zinc therapy for copper poisoning (4). Despite this, there is
sufficient evidence to conclude that zinc therapy is highly effective in the treatment of
copper poisoning and has few deleterious side effects (see Box 1).
In its call for papers on medical
controversies, the Editorial Board of "Betwiste medische primeurs", Jannes van
Everdingen (Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO), Frans Meulenberg (Erasmus
medisch centrum) en Frans Meijman (VU medisch centrum), indicated that they were
particularly interested not only in medical controversies but also in contributions on
new, controversial approaches.. Manuscipts were welcome up to 15 januari 2006. For this
reason, I would like to advance a perhaps surprising medical hypothesis, namely, that zinc
therapy should be considered as treatment for mild copper poisoning in Alzheimer's
disease.
The Editorial Board asked that attention
be paid to the "who, what, where, when, and why" of the medical scoop. Until my
retirement as neurologist in 2000, I was particularly interested in the treatment of
Wilson's disease with zinc. Since then, I have continued to work in this field as
consultant, both nationally and internationally. This article is a summary of a lecture
that I gave to physicians and scientists at the Department of Neurology, University
Medical Centre Utrecht. The hypothesis I formulate here was generated when I advised Dr R.
Squitti of the Ospedale Fatebenefratelli in Rome
An article by Liu et al (5), published in
September 2005, first drew my attention to the disturbance of copper homeostasis in
Alzheimer's disease. The authors referred to two articles published by Squitti and
colleagues (6,7). In one of these studies, Squitti et al (7) measured serum copper
concentrations in 47 patients with Alzheimer's disease, 24 patients with vascular
dementia, and 44 healthy controls. Free copper concentrations were significantly higher in
the two patient groups than in the control group. The authors speculated that the raised
copper concentrations could play a role in the pathogenesis of the degenerative process.
In an earlier study, the same authors had described the results of a double-blind,
placebo-controlled pilot study of the effects of chelation therapy with penicillamine (600
mg/day) for 6 months in patients with Alzheimer's disease (6).
At that time, it was not appreciated that
patients could be suffering from free copper poisoning. Instead, treatment was focused on
copper accumulation, with as aim to increase the excretion of copper in urine, to reduce
laboratory measures of oxidative stress, and to slow the progression of cognitive
deterioration, as measured with neuropsychological tests. Thirty-four patients took part
in the study: 17 received placebo and 17 received penicillamine. Only 9 patients in both
groups completed the study.
Of the patients treated with
penicillamine, 1 died of a heart infarct and 4 experienced serious adverse events. The
pilot study was stopped prematurely by the ethics committee because there were too many
adverse events. The authors concluded that penicillamine had not slowed the clinical
progression of the disease and that a less harmful chelating agent should be sought. As
far as I am aware, Squitti and her colleagues are the first investigators to have
performed a controlled clinical study of the efficacy and side effects of chelation
therapy.
Deductive, randomized trials are essential to identify dangerous and worthless treatments.
I think the lesson to be learned from
this study is that it is dangerous to treat patients with raised serum copper
concentrations with penicillamine. In October 2005, Rosanna Squitti and I discussed the
similarity of the disorder of copper balance that she and her colleagues had detected in
patients with Alzheimer's disease and that seen in patients with Wilson's disease. In both
diseases there appears to be free coppering poisoning. I drew her attention to the
importance of monitoring the effect of treatment for copper poisoning on the serum
concentration of free copper.
The free copper concentration in serum is
simple to calculate from the serum copper concentration and the ceruloplasmin
concentration. Ceruloplasmin consists of 0.3% copper (Box 2). I though that the effect of
zinc therapy on free copper concentrations warranted a clinical study of oral zinc for the
treatment of the mild free copper poisoning seen in patients with Alzheimer's disease. A
deductive, randomized trial that tested a clear hypothesis would be needed before
conclusions could be drawn about the value of zinc supplements in the treatment of
Alzheimer's disease.
Such a clinical trial could be set up on
similar lines to the clinical trial of penicillamine performed in 2002 (7). However, first
it should be confirmed that patients with Alzheimer's disease do have raised serum free
copper concentrations. Then the effect of a low dose of zinc (45 to 90 mg/day, about 200
to 400 mg zinc sulfate/day) on the free copper concentration in serum, the urinary
excretion of copper, laboratory markers of oxidative stress, and cognitive functions could
be investigated in a blind, placebo-controlled trial involving patients with Alzheimer's
disease.
In conclusion, the work of Squitti et al
has provided data to justify the hypothesis that free copper concentrations are raised in
patients with Alzheimer's disease. Moreover, a controlled clinical trial of the effect of
chelation therapy with penicillamine had to be stopped because of serious adverse events.
In my opinion, it is justified, and even desirable, to test in a controlled study the
hypothesis that the free copper poisoning of patients with Alzheimer's disease is amenable
to zinc therapy.
References
1) Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR.
Advances in the early detection of Alzheimer's disease. Nat Med. 2004; 10 Suppl: 34-41.
Review.
2) Ren H, Ji Q, Liu Y, Ru B. Different protective roles in vitro of alpha- and
beta-domains of growth inhibitory factor (GIF) on neuron injuries caused by oxygen free
radicals. Biochim Biophys Acta. 2001;1568(2):129-34.
3) Hoogenraad TU. Monograph: Wilson's disease. In: Major Problems in Neurology. Vol 30.
London: W.B. Saunders; (1996)
4) Hoogenraad TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: zinc therapy now
treatment of choice. Brain Dev 2006 (in press)
5) Liu G, Garrett MR, Men P, Zhu X, Perry G, Smith MA. Nanoparticle and other metal
chelation therapeutics in Alzheimer disease. Biochim Biophys Acta. 2005 Sep
25;1741(3):246-52.
6) Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M, Colloca A, Rossi
L, Finazzi-Agro A. d-Penicillamine reduces serum oxidative stress in Alzheimer's disease
patients. Eur J Clin Invest. 2002;32(1):51-9.
7) Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, Rossi L,
Cortesi M, Cassetta E, Rossini PM. Elevation of serum copper levels in Alzheimer's
disease. Neurology. 2002;59:1153-61.
Box 1
Zinc for the treatment of free copper
poisoning in hepatolenticular degeneration (Wilson's disease)
Aim:
1. Normalization of free copper concentration
2. Stimulation of copper binding in the gut
3. Increase excretion of copper in the feces
Action:
1. Zinc induces metallotheinin in the intestine
2. Metallotheinin binds free copper, neutralizing its toxic effect
3. Zinc diminishes the serum free copper concentration
4. Detoxification leads to clinical improvement
Side effects:
1. Few; zinc therapy is very safe
2. Overdosage leads to copper-deficiency anemia
Box 2
Calculation of plasma free copper concentration
If the serum copper and ceruloplasmin concentrations are measured, the serum free copper
concentration can be calculated as follows:
Free copper concentration = copper
concentration minus (0.3 ceruloplasmin concentration) mg/L
Example
Serum copper 0.95 mg/L (normal 0.80-1.20 mg/L)
Ceruloplasmin 300 mg/L (normal 200-600 mg/L)
Free copper = 0.95 - (0.3 x 300) mg/L =
0.05 mg/l (normal < 0.10 mg/L)
Neuro-oftalmologie vergadering dd
3 nov. 2006
UMC- Utrecht
Vrij-koperziekte, een nieuwe ziekte met
twee verschijningsvormen:
1. Juveniele vrij-koperziekte type 1 (bij
de ziekte van Wilson) en
2. Ouderdomsgebonden vrij-koperziekte type 2 (bij de ziekte
van Alzheimer)
Dr.T.U.Hoogenraad, voormalig UHD afdeling
neurologie UMC Utrecht.
(www.alzheimer-copper.com)
Vrij-koperziekten: Vrij-koperziekte is de
nieuwe naam die ik voorstel te gebruiken voor kopervergiftiging die veroorzaakt wordt door
een verhoogde concentratie van vrij-koper in het bloed. Onder vrij-koper verstaat men
hierbij de fractie koper in het bloed die niet gebonden is aan het koperbindende eiwit
ceruloplasmine. Teveel vrij-koper in het bloed is schadelijk, terwijl teveel
ceruloplasmine-gebonden-koper in het bloed niet schadelijk is.
Vrij-koper-moleculen zijn klein en
kunnen, in tegenstelling tot de zeer grote ceruloplasmine-gebonden-kopermoleculen, de
bloed-hersen-barriere gemakkelijk passeren en zij zijn daardoor potentieel schadelijk voor
de hersenen.
In de hersenen komen grote eiwitten voor, zoals metallothioneine en ceruloplasmine die
vrij koper onschadelijk maken waarbij het metaalion aan het eiwit wordt gebonden. Er zijn
tot op heden twee neurodegeneratieve ziekten bekend waarbij verhoogde waarden van
vrij-koper in het bloed zijn beschreven: de ziekte van Wilson en de ziekte van Alzheimer.
Bij beide aandoeningen wordt verondersteld dat het verhoogde gehalte van vrij koper in het
bloed van oorzakelijke betekenis is voor de neurodegeneratieve afwijkingen.
Vrij-koperziekte type 1: de juveniele
vorm met ernstige kopervergiftiging die bij de zeer zeldzame, erfelijke ziekte van Wilson
optreedt (Hoogenraad, 2001, 2006). Vrij-koperziekte type 1 is niet gelijk aan de ziekte
van Wilson. Bij de ziekte van Wilson treedt ook stapeling van koper op. Jarenlang heeft
men gedacht dat koperstapeling de ziekte veroorzaakte. Tegenwoordig denkt met veeleer dat
de stapeling van koper optreedt in het kader van de ontgifting van vrij-koper.
Vrij-koperziekte type 2: de seniele of
ouderdomsgebonden vorm met slechts lichte kopervergiftiging. Deze vorm werd in 2002 voor
het eerst beschreven bij patienten met de ziekte van Alzheimer en is mogelijk min of meer
kenmerkend voor deze aandoening: bij patienten met vasculaire dementie werd geen verhoging
van het vrij koper gevonden (Squitti et al. 2002, 2005).
Vrij-koperwaarde-bepaling in 3 stappen:
1: totaal koper bepaling;
2: ceruloplasmine gebonden koper bepaling (0.3% van cpl is Cu).
3: berekening: totaal koper minus gebonden koper is vrij-koper: ]Bij gezonde controles is
de totaal-koperwaarde in het bloed tussen 0.80 mg/l (12.5 umol/l en 1.20 mg/l (18.7
umol/l); de concentratie ceruloplasmine is bij gezonden tussen 200 mg/l en 600 mg/l. Aan
ceruloplasmine is 0.3% koper gebonden.
Voorbeeld: bij een controle persoon kunnen de volgende waarden worden gevonden: 1. totaal
koper: 1.00 mg/l (16 umol/l); 2. ceruloplasmine: 300 mg/l , het aan ceruloplasmine
gebonden koper bedraagt dan 0.3 x3.0 mg/l= 0.90 mg/l. 3. De berekende vrij koper
concentratie bedraagt dan 1.00 minus 0.90 = 0.10 mg/l (1.6 umol/l).
Vrij-koperwaarden bij vrij-koperziekte
type 1:
De vrij-koperwaarde bij de vrij-koperziekte zoals die in het kader van de ziekte van
Wilson wordt gezien, kan verhoogd zijn tot boven 0.10 mg/l en bedraagt soms wel 0.30 of
zelfs 0.60 of 0.90 mg/l. De ceruloplasmine waarde in het bloed is bij de ziekte van Wilson
doorgaans sterk verlaagd en daardoor is de totaal koper waarde in het bloed vaak verlaagd.
Voorbeeld: bij een onbehandelde patient met de ziekte van Wilson en ernstige
verschijnselen passende bij vrij-koperziekte type 1 werden de volgende waarden gevonden
(Hoogenraad, 2001): 1. totaal koper: verlaagd tot 0.61mg/l (normaal 0.80-1.20 mg/l); 2.
ceruloplasmine: sterk verlaagd tot 30 mg/l (normaal 200 mg/l tot 600 mg/l). Aan dit
ceruloplasmine is 0.3 % koper gebonden, dat is slechts 0.3 x 0.3 = 0.09 mg/l. 3. Bij deze
patient kon het vrij koper eenvoudig berekend worden : 0.61 minus 0.09 = 0.52 mg/l. Het
vrij koper was dus zeer sterk verhoogd terwijl het totaal koper bij deze patient met
kopervergiftiging verlaagd was!
Vrij-koperwaarden vrij-koperziekte type
2:
Ouderdomsgerelateerde verhoogde vrij-koperwaarden in het kader van de ziekte van Alzheimer
zijn recentelijk beschreven (Squitti et al. 2002, 2005). Bij patienten met deze ziekte
bleek sprake van matige verhoging van de vrij-koper waarde in het bloed. De gemiddelde
waarden bij een groep van 47 patienten met de ziekte van Alzheimer waren de volgende: 1.
het gemiddelde totaal koper was binnen normale grenzen: 1.03 mg/l (17.2 umol/l); 2. ook de
gemiddelde ceruloplasmine concentratie was normaal: 300 mg/l (waaraan gebonden 0.3% = 0.90
mg/l koper); 3. het berekende gemiddelde vrij koper in deze groep patienten was verhoogd:
1.03 minus 0.90 = 0.23 mg/l. Bij de individuele patient met de ziekte van Alzheimer was de
vrij-koper waarde niet altijd verhoogd. Onderzoek naar de vrij-koperziekte type 2 is nog
in een begin stadium en veel onderzoek is nog nodig om een goed inzicht te krijgen in de
vele aspecten met betrekking tot de afwijkingen in de koperhuishouding bij deze ziekte.
Expositie : Met Pincet en penseel
V.a. 17 januari worden in de Medische
Bibliotheek AMC tentoongesteld: werken van de leden van de vereniging
Deze expositie zal op donderdag 17 januari
om 16.30 uur door Joop Boersma worden geopend. U bent daarbij van harte welkom. De
tentoonstelling is t/m 28 maart 2008 te bezichtigen op maandag t/m vrijdag van 9.00-17.00
uur.
Medische Bibliotheek, Academisch Medisch
Centrum, Meibergdreef 9, 1100 DD Amsterdam, Locatie KO-216.
Als U vanaf de hoofdingang rechtdoorloopt
en het binnenplein oversteekt vindt U de Medische Bibliotheek aan het eind van de gang.
Een van de leden van de vereniging is: Dr. TU Hoogenraad, arts, beeldend geneeskunstenaar.
Tjaard Hoogenraad, exposeert op de
expositie van "Met pincet en penseel" de beelden:
- Het wonder: foetus, heilig en profaan,
lichaam en geest. (foetus 8 weken, ware grootte 2-3 cm; voorstudie in bijenwas, 10 x
vergroot; reproductie mal van rubber, geopende buiten mal van gips)
- Intocht Mosselmanlijke specialist:
practicus, onderzoeker, academicus
- Mosselmanlijke specialist leest :
"Zonder koper geen hersenschimmen"
Wat leest de Mosselman:
linker bladzijde
Ohne Phosphor keine Gedanken
Zonder phosphor geen gedachten
Jacobus Moleschott, +/- 1860
1822 – 1893 ; arts / filosoof
zie:
Dunning: BROEDER EZEL; 1981
rechter bladzijde
Ohne Kupfer keine Hirngespinsten
Zonder koper geen hersenschimmen
Zonder koper geen Alzheimer
Tjaard Hoogenraad, 2008
1935 - ; arts /beeldend geneeskunstenaar
ref: Utr. Tijdschr. Neurol. 2007 pp 111-2
zie: www. alzheimer-copper.com.
- Mosselman aan het uitvissen.
- 2 penningen: Phoenix , Pelikaan
Alzheimer vrij-koperprijs 2006
- Uil met afneembare hoed, symbool voor
wijsheid, rechtvaardigheid en wetenschappelijke integriteit. De prijs werd in 2006 door
Dr.T.U.Hoogenraad, beeldend geneeskunstenaar
en neuroloog n.p. ingesteld en in Rome uitgereikt aan Rosanna Squitti voor haar
baanbrekend werk bij het onderzoek naar vrij-koperziekte bij de ziekte van Alzheimer.
(ref. www.alzheimer-copper.com)
- Tjaard Hoogenraad, 2006; brons, verloren was methode, 13cm hg.
- Het beeld wordt geexposeerd in de medische bibliotheek van Het AMC als een van de werken
van een van de leden van de Vereniging: MET PINCET EN PENSEEL. De tentoonstelling is tot
18 april te bezichtigen op maandag t/m vrijdag van 9.00-17.00 uur.
